從各省市的藥品GMP跟蹤檢查結(jié)果來(lái)看，涉及到壓縮空氣制備系統(tǒng)有關(guān)的問(wèn)題層出不窮，究其原因在于各藥企對(duì)于壓縮空氣制備系統(tǒng)的技術(shù)理解不夠深入。
如河南省藥品監(jiān)督管理局2020年對(duì)藥企的第一次飛檢結(jié)果就表明，檢查的65家企業(yè)其中就有6家企業(yè)發(fā)現(xiàn)8個(gè)壓縮空氣制備系統(tǒng)有關(guān)的問(wèn)題需要整改。
就此，本文探討了制藥用壓縮空氣的質(zhì)量要求和相應(yīng)的制備技術(shù)，推薦了適用于不同劑型藥品和不同潔凈度級(jí)別的醫(yī)藥級(jí)潔凈壓縮空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和相應(yīng)的制備技術(shù)。為制藥用壓縮空氣的技術(shù)質(zhì)量研究提供借鑒。
環(huán)境中每立方米空氣約含上億個(gè)塵埃微粒，大量細(xì)菌附著在微粒上，空氣的相對(duì)濕度一般在45％以上。霧霾天氣時(shí)空氣中的污染物更多?？諝庠趬嚎s和輸送過(guò)程中不可避免地與機(jī)器部件接觸，因此空氣壓縮機(jī)輸出的壓縮空氣中含有以下雜質(zhì)：
① 固體微粒：空氣壓縮機(jī)吸氣過(guò)濾器無(wú)法消除空氣中的微粒，空氣壓縮后固體微粒會(huì)增加；
② 水：空氣經(jīng)壓縮冷凝后，即成為濕飽和空氣，會(huì)夾帶大量的液態(tài)水滴，即使是經(jīng)分離的純飽和空氣，隨著溫度的降低，仍會(huì)有冷凝水析出；
③ 油：高速、高溫運(yùn)轉(zhuǎn)的空氣壓縮機(jī)采用潤(rùn)滑油以起到潤(rùn)滑和密封作用，但會(huì)污染壓縮空氣；
④ 微生物及部分有害的化學(xué)異味物質(zhì)。
① 壓縮空氣中的微生物粒子會(huì)污染產(chǎn)品；
② 混合在壓縮空氣中的油蒸汽聚集到一定程度就會(huì)形成易爆易燃源，潤(rùn)滑油汽化后會(huì)形成一種有機(jī)酸，易腐蝕壓縮空氣管道內(nèi)表面；
③ 混入的微小顆粒極易損壞氣動(dòng)元件，更嚴(yán)重的是極易對(duì)物料造成污染；
④ 混合在壓縮空氣中的水分，在一定的溫度壓力下就會(huì)飽和析出水滴，當(dāng)壓縮空氣與物料接觸時(shí)，極易對(duì)物料的質(zhì)量造成嚴(yán)重的影響。這些雜質(zhì)會(huì)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程和產(chǎn)品質(zhì)量造成影響，甚至造成產(chǎn)品變質(zhì)，導(dǎo)致經(jīng)濟(jì)損失甚至嚴(yán)重后果。
為保證藥品質(zhì)量，應(yīng)控制壓縮空氣中的微粒數(shù)、含水量、含油量和微生物數(shù)等技術(shù)指標(biāo)。
① 壓縮空氣中微生物數(shù)較高，檢測(cè)合格率低；
② 含油量較高，難以達(dá)到醫(yī)藥級(jí)要求；
③ 空氣壓縮系統(tǒng)壓力不穩(wěn)定，影響藥品生產(chǎn)質(zhì)量。
1.1
壓縮空氣主要用途
在藥品生產(chǎn)企業(yè)中，經(jīng)常用到的壓縮氣體有空氣、氮?dú)?/span>和二氧化碳。
其中壓縮空氣的應(yīng)用最廣泛，作為工藝源氣方面：
? 噴霧干燥裝置及一步制粒機(jī)的噴液等工藝過(guò)程。
1.2
壓縮空氣雜質(zhì)對(duì)藥品的危害
在作為工藝源氣使用時(shí)，壓縮空氣直接與物料和藥品接觸。在作為動(dòng)力源使用時(shí)，雖不直接接觸藥品，但大部分是在潔凈區(qū)內(nèi)使用。
因此，制藥用壓縮空氣必須使用潔凈壓縮空氣，藥品生產(chǎn)企業(yè)主要是要控制壓縮空氣的含水量、含油量、含塵粒量和含生物粒子量，同時(shí)還要求壓縮空氣無(wú)異味。含油壓縮空氣直接與藥物接觸會(huì)污染藥品而滋生細(xì)菌。含水會(huì)加速細(xì)菌的生長(zhǎng)和藥品吸潮變質(zhì)。
依據(jù)藥品管理法要求，藥品生產(chǎn)必須按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP) 組織生產(chǎn)。GMP要求對(duì)進(jìn)入潔凈區(qū)的所有材料進(jìn)行凈化。因此制藥用壓縮空氣必須按GMP要求進(jìn)行管理和控制，才能保證藥品質(zhì)量安全。
1.3
壓縮空氣質(zhì)量等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)
壓縮空氣質(zhì)量等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)ISO8573.1 把壓縮空氣中的污染物分為固體雜質(zhì)、水和油3種。我國(guó)等同采用了該標(biāo)準(zhǔn)。具體見(jiàn)表1。
1.4
制藥用壓縮空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
目前，制藥用的壓縮空氣還沒(méi)有國(guó)際和國(guó)家法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》第八章第四十二條規(guī)定，進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體(如壓縮空氣、氮?dú)?，但不包括可燃性氣體) 均應(yīng)經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾，應(yīng)當(dāng)定期檢查除菌過(guò)濾器和呼吸過(guò)濾器的完整性。
GMP無(wú)菌藥品附錄第九條規(guī)定：無(wú)菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為4個(gè)級(jí)別。
以上各級(jí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定見(jiàn)表3。
根據(jù)國(guó)內(nèi)外藥品相關(guān)法規(guī)和多年實(shí)踐，壓縮空氣的品質(zhì)可用4項(xiàng)指標(biāo)衡量。
① 含水量用壓力露點(diǎn)表示；
② 含塵量用塵埃粒徑和單位體積內(nèi)的數(shù)量表示；
③ 含油量用單位體積內(nèi)含油質(zhì)量表示；
④ 生物指標(biāo)用單位體積內(nèi)微生物數(shù)和細(xì)菌內(nèi)毒素表示。
⑤ 無(wú)色，無(wú)味；不得含有正常空氣組成之外的氣體。一氧化碳是壓縮空氣中最危險(xiǎn)的污染物，空氣壓縮機(jī)本身運(yùn)轉(zhuǎn)過(guò)程產(chǎn)生的排煙是其主要來(lái)源。因此，控制一氧化碳的含量<5mg/m³。
① 產(chǎn)生壓縮空氣部分：包括空氣壓縮機(jī)及其控制系統(tǒng)、冷卻系統(tǒng)；
② 處理壓縮空氣部分：包括干燥機(jī)、過(guò)濾器；
③ 輸送壓縮空氣部分：包括儲(chǔ)氣罐、管路、閥門(mén)。
3.1
潔凈壓縮空氣制備系統(tǒng)工藝流程的選擇
上述工藝流程根據(jù)工廠規(guī)模、空氣壓縮機(jī)類(lèi)型及對(duì)壓縮空氣品質(zhì)要求等的不同而有不同的配置，設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)詳細(xì)研究和分析用戶的用氣指標(biāo)要求及用氣特點(diǎn)，然后制定出合理的壓縮空氣凈化工藝系統(tǒng)，選擇確定合適的工藝設(shè)備。
3.2
空氣壓縮機(jī)及干燥過(guò)濾設(shè)施的選擇
常用的空氣壓縮機(jī)有活塞式、螺桿式和離心式3種。離心式空氣壓縮機(jī)單臺(tái)容量大，在小氣量時(shí)易發(fā)生喘振，故該機(jī)型對(duì)藥品制造企業(yè)不適用?；钊娇諝鈮嚎s機(jī)結(jié)構(gòu)尺寸大，易損部件多，噪聲和振動(dòng)也較大，且自動(dòng)化水平較低，故藥品制造企業(yè)也很少采用。螺桿式空氣壓縮機(jī)結(jié)構(gòu)緊湊，占地小，僅需輕型基礎(chǔ)，自控水平高，所以較多采用。
螺桿式空氣壓縮機(jī)又分為無(wú)油型和噴油型兩種。在制藥工程設(shè)計(jì)壓縮空氣站時(shí)，應(yīng)首選無(wú)油螺桿式空氣壓縮機(jī)。近年來(lái)，隨著壓縮空氣后處理除油技術(shù)的發(fā)展，噴油螺桿空氣壓縮機(jī)配備精密高效除油器，產(chǎn)出的氣體含油量可達(dá)0.1mg/m³以下，基本上能滿足口服制劑制藥用的要求。但無(wú)菌和滅菌制劑還須選無(wú)油型空氣壓縮機(jī)，以確保其產(chǎn)品質(zhì)量。
3.2.2 干燥裝置的選擇
壓縮空氣的干燥方式，分為冷凍式和吸附式兩種。在壓縮空氣的壓力露點(diǎn)要求大于3 ℃時(shí)，通常采用冷凍式干燥機(jī)。這種干燥裝置具有流量范圍大、供氣連續(xù)、壓力穩(wěn)定且無(wú)壓縮空氣消耗等特點(diǎn)。在壓力露點(diǎn)小于3 ℃時(shí)，則采用吸附式干燥機(jī)或冷凍式加吸附式組合干燥裝置。
3.2.3 過(guò)濾器的選擇
3.3
潔凈壓縮空氣制備系統(tǒng)設(shè)計(jì)的技術(shù)問(wèn)題
① 緩沖罐的設(shè)置和選擇。在大中型壓縮空氣系統(tǒng)中用氣點(diǎn)多，各用氣點(diǎn)的用氣量不同，如遇用氣量高峰，系統(tǒng)壓力波動(dòng)很大。壓力過(guò)低，影響使用，壓力波動(dòng)會(huì)造成過(guò)濾器損壞，影響壓縮空氣的潔凈度。此時(shí)就要首先考慮在空氣壓縮機(jī)后、冷凍式干燥機(jī)前設(shè)置儲(chǔ)氣罐。如果要求壓力波動(dòng)小、潔凈度要求高，則需在用氣點(diǎn)潔凈區(qū)內(nèi)再設(shè)置一個(gè)帶呼吸器的不銹鋼平衡罐。
② 工藝源氣和儀表用氣通常共同建設(shè)于廠房?jī)?nèi)的一般區(qū)，合建1個(gè)空氣站。系統(tǒng)供氣壓力按最高用氣壓力確定，較低用氣點(diǎn)的壓力通過(guò)在終端過(guò)濾器之前設(shè)減壓閥來(lái)實(shí)現(xiàn)。
③ 輸送管網(wǎng)所用閥門(mén)和管路材質(zhì)均采用不銹鋼材料，以316L型不銹鋼材質(zhì)為最佳，管路焊接要用氬弧焊。防止系統(tǒng)腐蝕。
④ 在工廠空氣壓縮站設(shè)計(jì)中，通常采用風(fēng)冷式螺桿壓縮機(jī)室內(nèi)吸氣，此時(shí)要加強(qiáng)室內(nèi)的通風(fēng)。一是降低溫度，二可防止空氣壓縮機(jī)產(chǎn)生的一氧化碳的吸入。
⑤ 在工廠空氣壓縮站設(shè)計(jì)中，通常采用風(fēng)冷式螺桿壓縮機(jī)室內(nèi)吸氣，此時(shí)要加強(qiáng)室內(nèi)的通風(fēng)。一是降低溫度，二可防止空氣壓縮機(jī)產(chǎn)生的一氧化碳的吸入。
⑥ 采用冷凍式干燥機(jī)時(shí)，前置過(guò)濾器應(yīng)設(shè)置在其上游。
⑦ 為保證最終潔凈度，用氣終端需用0.22μm過(guò)濾器過(guò)濾；必要時(shí)則須用0.1μm 過(guò)濾器。
4.1
舉例醫(yī)藥級(jí)潔凈壓縮空氣的制備裝置及方法
對(duì)實(shí)例1～4所制備的醫(yī)藥級(jí)潔凈壓縮空氣進(jìn)行檢測(cè)。
4.2
檢測(cè)項(xiàng)目、方法及結(jié)果
① 含油量測(cè)試方法：在壓縮空氣終端用氣點(diǎn)，用壓縮空氣質(zhì)量檢測(cè)儀專(zhuān)用采樣管檢測(cè)。
② 可見(jiàn)異物和細(xì)菌內(nèi)毒素取樣及測(cè)試方法。在壓縮空氣終端用氣點(diǎn)，將壓縮空氣注入密封瓶?jī)?nèi)，保持一定壓力，讓氣體從瓶底部緩緩?fù)ㄟ^(guò)滅菌注射用水，用專(zhuān)用采樣器設(shè)定流量數(shù)，當(dāng)通氣量達(dá)到設(shè)定值時(shí)，取出采樣器，包好密封瓶，備檢；
③ 取上述供試液，采用中國(guó)藥典2015年版規(guī)定的細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法檢查；
④ 塵埃粒子取樣及測(cè)試方法。在終端用氣點(diǎn)，取潔凈的試驗(yàn)用5L錐形瓶，錐形瓶直立，將壓縮空氣調(diào)到合適壓力，通入瓶中，排空全部空氣。將塵埃粒子計(jì)數(shù)器采樣口置于錐形瓶中下部，檢測(cè)塵埃粒子數(shù)；
⑤ 微生物數(shù)測(cè)試方法。在壓縮空氣終端用氣點(diǎn)，通過(guò)減壓閥與壓縮空氣取樣裝置連接，并將滅菌后的采樣裝置與浮游菌采樣儀連接，按照浮游菌檢測(cè)規(guī)程檢查；
⑥ 壓力露點(diǎn)測(cè)試方法。在壓縮空氣終端用氣點(diǎn)，用壓縮空氣露點(diǎn)儀檢測(cè)。
上述項(xiàng)目測(cè)試結(jié)果見(jiàn)表8：
由表8中數(shù)據(jù)可知，采用圖1A所示醫(yī)藥級(jí)潔凈壓縮空氣的制備裝置及方法制得的壓縮空氣可用于直接接觸藥品或藥品的內(nèi)包裝材料生產(chǎn)，能保證產(chǎn)品質(zhì)量。
4.3
結(jié)語(yǔ)
在藥品生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)根據(jù)不同產(chǎn)品的質(zhì)量要求，對(duì)所使用的壓縮空氣進(jìn)行潔凈處理。通過(guò)先后設(shè)置冷凍式干燥機(jī)和吸附式干燥器，同時(shí)通過(guò)依次設(shè)置前置過(guò)濾器、精密過(guò)濾器、活性炭過(guò)濾器和終端過(guò)濾器的過(guò)濾組合方式，充分除去空氣中的塵埃粒子、油蒸汽及微生物，確保獲得技術(shù)指標(biāo)符合表7中要求、適用于不同劑型和藥品特性、潔凈度級(jí)別不同的制藥用潔凈壓縮空氣。
藥品安全是不容忽視的重大民生問(wèn)題。藥品制造行業(yè)所用壓縮空氣對(duì)藥品質(zhì)量有極其重要的作用，因此控制壓縮空氣的質(zhì)量至關(guān)重要。對(duì)于壓縮空氣系統(tǒng)設(shè)計(jì)、施工和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及應(yīng)用管理等諸方面存在的問(wèn)題，應(yīng)引起有關(guān)企業(yè)的高度重視。
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